Quy luật Mendel cho ta biết một cặp bố mẹ sinh ra đời con thế nào. Hardy – Weinberg trả lời câu hỏi lớn hơn: cả một quần thể thì thành phần kiểu gene biến đổi ra sao qua các thế hệ. Câu trả lời gây bất ngờ ở thời điểm nó ra đời — nếu không có gì tác động thì thành phần đó không đổi, kể cả khi allele lặn rất hiếm.
Xét một gene có hai allele A và a. Gọi $p$ là tần số allele A, $q$ là tần số allele a. Vì mỗi cá thể lưỡng bội mang đúng hai allele của cặp nên $$p + q = 1.$$ Nếu quần thể có cấu trúc $d$ AA : $h$ Aa : $r$ aa (với $d+h+r=1$) thì: $$p = d + \dfrac{h}{2},\qquad q = r + \dfrac{h}{2}.$$ Lý do chia đôi phần dị hợp: cá thể Aa góp một allele A và một allele a vào vốn gene, nên nó chỉ tính một nửa cho mỗi bên.
Trong một quần thể ngẫu phối đủ lớn và không chịu tác động của các nhân tố tiến hoá, tần số allele và thành phần kiểu gene được duy trì không đổi qua các thế hệ, với thành phần kiểu gene tuân theo $$p^2 + 2pq + q^2 = 1,$$ tức tần số kiểu gene AA là $p^2$, Aa là $2pq$ và aa là $q^2$. Đây chính là khai triển của $(p+q)^2$ — hệ quả trực tiếp của việc giao tử đực và giao tử cái kết hợp ngẫu nhiên.
| Điều kiện | Bị vi phạm thì sao |
|---|---|
| Quần thể giao phối ngẫu nhiên (ngẫu phối) | Tự thụ phấn hoặc giao phối cận huyết làm tỉ lệ dị hợp giảm dần, đồng hợp tăng dần |
| Kích thước quần thể đủ lớn | Quần thể nhỏ chịu yếu tố ngẫu nhiên, tần số allele trôi dạt thất thường |
| Không có đột biến | Đột biến làm allele này chuyển thành allele kia, tần số allele đổi |
| Không có chọn lọc tự nhiên | Kiểu gene có sức sống, sức sinh sản khác nhau thì tần số allele bị đẩy về một phía |
| Không có di – nhập gene | Cá thể ra vào mang theo allele, làm vốn gene thay đổi |
Trong đó ngẫu phối là điều kiện phải kiểm trước tiên. Đề nào nói “quần thể tự thụ phấn”, “quần thể giao phối cận huyết” thì không được áp công thức $p^2+2pq+q^2=1$ cho thế hệ sau.
Chiều thứ nhất — từ kiểu gene ra allele. Cho cấu trúc quần thể, dùng $p=d+\dfrac{h}{2}$. Chiều này luôn làm được, không cần quần thể cân bằng.
Chiều thứ hai — từ allele ra kiểu gene. Chỉ làm được khi quần thể đã cân bằng: $q=\sqrt{q^2}$, lấy căn bậc hai của tần số kiểu hình lặn, rồi $p=1-q$ và tính $2pq$. Trong thực tế đây là chiều hay dùng nhất, vì kiểu hình lặn là thứ duy nhất đếm được trực tiếp: người bị bệnh, cây hoa trắng, bò lông trắng.
| Đại lượng | Công thức | Ví dụ với $q^2=0{,}04$ |
|---|---|---|
| Tần số allele lặn | $q=\sqrt{q^2}$ | $q=0{,}2$ |
| Tần số allele trội | $p=1-q$ | $p=0{,}8$ |
| Đồng hợp trội | $p^2$ | $0{,}64$ |
| Dị hợp (người mang gene) | $2pq$ | $0{,}32$ |
| Kiểu hình trội | $p^2+2pq=1-q^2$ | $0{,}96$ |
Cách kiểm nhanh nhất: tính $p$ và $q$ từ cấu trúc đã cho, rồi so tần số dị hợp thực tế với $2pq$. Lệch là không cân bằng. Cách tương đương thường nhanh hơn khi bấm máy là kiểm đẳng thức $$h^2 = 4dr,$$ suy ra từ $\left(2pq\right)^2 = 4p^2q^2$. Ví dụ quần thể $0{,}4$ AA : $0{,}2$ Aa : $0{,}4$ aa có $h^2=0{,}04$ trong khi $4dr=0{,}64$, nên chưa cân bằng.
Điểm cần nhớ: một quần thể chưa cân bằng chỉ cần một thế hệ ngẫu phối là đạt cân bằng ngay, và cấu trúc mới được tính từ chính $p$, $q$ của thế hệ trước — vì ngẫu phối không làm thay đổi tần số allele, nó chỉ sắp xếp lại các allele thành kiểu gene.
Với bệnh do allele lặn trên nhiễm sắc thể thường, tỉ lệ người mắc bệnh chính là $q^2$. Từ đó tính được $2pq$ — tỉ lệ người mang gene nhưng không biểu hiện. Con số này thường lớn hơn tỉ lệ người bệnh rất nhiều lần, đó là lý do các bệnh lặn hiếm gặp vẫn tồn tại dai dẳng trong quần thể: phần lớn allele bệnh đang “ẩn” trong những người khoẻ mạnh.
Một mở rộng hay ra ở câu vận dụng: trong nhóm người không mắc bệnh, tỉ lệ người mang gene không phải $2pq$ mà là $\dfrac{2pq}{1-q^2}=\dfrac{2q}{1+q}$, vì mẫu số đã bị thu hẹp về nhóm không bệnh.
Tự thụ phấn không phải ngẫu phối, nên không được lắp $p^2+2pq+q^2$ cho thế hệ sau. Cơ chế rất đơn giản: cây AA tự thụ chỉ cho AA, cây aa tự thụ chỉ cho aa, riêng cây Aa tự thụ cho $\dfrac{1}{4}$ AA : $\dfrac{1}{2}$ Aa : $\dfrac{1}{4}$ aa. Nghĩa là mỗi thế hệ, một nửa số cá thể dị hợp chuyển thành đồng hợp, chia đôi đều cho hai phía.
Từ đó, nếu thế hệ xuất phát có tần số dị hợp là $h_0$ thì sau $n$ thế hệ tự thụ:
$$h_n=\dfrac{h_0}{2^{\,n}},\qquad AA_n=AA_0+\dfrac{h_0-h_n}{2},\qquad aa_n=aa_0+\dfrac{h_0-h_n}{2}.$$Điểm mấu chốt để không nhầm hai chương với nhau: tự thụ phấn làm thành phần kiểu gene thay đổi mạnh nhưng tần số allele giữ nguyên — vì phần dị hợp mất đi được chia đều cho AA và aa, không bên nào lợi hơn bên nào. Đó cũng là lý do giao phối không ngẫu nhiên vẫn được xếp là nhân tố tiến hoá (nó đổi thành phần kiểu gene) dù không đổi tần số allele.
Cá thể AA chỉ góp allele A, cá thể aa chỉ góp allele a, cá thể Aa góp một nửa cho mỗi bên:
$$p=0{,}45+\dfrac{0{,}30}{2}=0{,}60,\qquad q=0{,}25+\dfrac{0{,}30}{2}=0{,}40.$$Kiểm nhanh $p+q=1$. Bước này làm được với mọi quần thể, không cần biết quần thể có cân bằng hay không.
Nếu cân bằng thì thành phần kiểu gene phải là
$$p^2=0{,}36;\qquad 2pq=2\times 0{,}60\times 0{,}40=0{,}48;\qquad q^2=0{,}16.$$So với số liệu thực tế 0,45 : 0,30 : 0,25 thì lệch rõ, đặc biệt tần số dị hợp thực tế 0,30 thấp hơn hẳn mức 0,48.
Cách tương đương, bấm máy nhanh hơn: quần thể cân bằng khi $h^2=4dr$.
$$h^2=0{,}30^2=0{,}09;\qquad 4dr=4\times 0{,}45\times 0{,}25=0{,}45.$$Hai vế khác nhau nên kết luận: quần thể chưa cân bằng. Hai cách cho cùng một kết luận, đó là phép kiểm chéo của bài này.
Không chỉ trả lời “chưa cân bằng”, hãy nói được lệch theo hướng nào: dị hợp thiếu hụt và đồng hợp dư so với mức cân bằng. Đó là dấu vân tay của quần thể có tự thụ phấn hoặc giao phối cận huyết — câu vận dụng rất hay hỏi thêm ý này.
$p=0{,}60$; $q=0{,}40$. Quần thể chưa ở trạng thái cân bằng di truyền, do tần số dị hợp thực tế 0,30 thấp hơn mức 0,48 mà cân bằng đòi hỏi.
Kết luận “cân bằng” chỉ vì $0{,}45+0{,}30+0{,}25=1$. Tổng bằng 1 là điều hiển nhiên của mọi quần thể, không nói gì về cân bằng. Bẫy thứ hai: quên chia đôi phần dị hợp, lấy $p=0{,}45$ — sai ngay từ con số gốc nên mọi kết luận sau đều hỏng.
Ngẫu phối không làm thay đổi tần số allele; nó chỉ sắp xếp lại các allele sẵn có thành những tổ hợp kiểu gene mới. Vì thế cấu trúc thế hệ sau được tính từ $p$ và $q$, chứ không phải từ tỉ lệ kiểu gene cũ.
Từ ví dụ trước: $p=0{,}60$ và $q=0{,}40$. Vốn giao tử của quần thể gồm 60% giao tử mang A và 40% giao tử mang a.
Giao tử đực và giao tử cái gặp nhau ngẫu nhiên nên
$$AA=p^2=0{,}36;\qquad Aa=2pq=0{,}48;\qquad aa=q^2=0{,}16.$$Hệ số 2 ở $2pq$ là vì kiểu gene dị hợp có hai đường tạo ra: A của bố với a của mẹ, và ngược lại.
Tính lại tần số allele của thế hệ vừa có: $p=0{,}36+\dfrac{0{,}48}{2}=0{,}60$, vẫn y nguyên. Do đó cấu trúc thế hệ thứ hai lặp lại đúng 0,36 AA : 0,48 Aa : 0,16 aa.
Tổng ba tần số: $0{,}36+0{,}48+0{,}16=1$. Kiểm đẳng thức cân bằng: $h^2=0{,}48^2=0{,}2304$ và $4dr=4\times 0{,}36\times 0{,}16=0{,}2304$, hai vế bằng nhau nên quần thể đã cân bằng thật. Đây là bằng chứng số học cho câu “chỉ cần một thế hệ ngẫu phối”.
Thế hệ tiếp theo: 0,36 AA : 0,48 Aa : 0,16 aa. Thế hệ thứ hai: giữ nguyên 0,36 AA : 0,48 Aa : 0,16 aa — quần thể đã đứng yên ở trạng thái cân bằng.
Đem tỉ lệ kiểu gene cũ 0,45 : 0,30 : 0,25 nhân chéo với nhau để ra thế hệ sau. Cấu trúc thế hệ sau chỉ phụ thuộc vốn giao tử, tức $p$ và $q$; hai quần thể có kiểu gene khác nhau mà cùng $p$ thì sau một thế hệ ngẫu phối sẽ giống hệt nhau.
Người mắc bệnh có kiểu gene đồng hợp lặn, nên tần số kiểu gene aa chính là
$$q^2=\dfrac{1}{10\,000}=0{,}0001.$$Đề khẳng định quần thể cân bằng nên ta được phép đi ngược từ kiểu hình lặn ra tần số allele — chiều này chỉ hợp lệ khi có chữ “cân bằng” trong đề.
tức khoảng 198 người trong 10 000 người. Con số này lớn gấp gần 200 lần số người mắc bệnh — và đó chính là lý do một bệnh lặn hiếm vẫn tồn tại dai dẳng: phần lớn allele bệnh đang ẩn trong những người hoàn toàn khoẻ mạnh.
Nhóm xét không còn là cả quần thể mà chỉ là nhóm không mắc bệnh, chiếm $1-q^2=0{,}9999$:
$$\dfrac{2pq}{1-q^2}=\dfrac{0{,}0198}{0{,}9999}\approx 0{,}0198\approx 1{,}98\%.$$Ở bệnh hiếm thì hai con số gần như trùng nhau, nhưng công thức vẫn phải viết đúng: với bệnh phổ biến hơn, chẳng hạn $q=0{,}3$, thì $2pq=0{,}42$ còn $\dfrac{2pq}{1-q^2}=\dfrac{0{,}42}{0{,}91}\approx 0{,}46$ — lệch hẳn.
$p^2+2pq+q^2=0{,}9801+0{,}0198+0{,}0001=1$. Ba con số cộng lại bằng 1 nên không sót nhóm nào. Có thể kiểm thêm bằng cách quy về 10 000 người: 9801 người AA, 198 người Aa, 1 người aa — đúng dữ kiện “cứ 10 000 người có 1 người mắc bệnh”.
Tần số allele gây bệnh $q=0{,}01$. Tỉ lệ người mang allele bệnh không biểu hiện là $1{,}98\%$. Trong nhóm người không mắc bệnh, tỉ lệ mang allele bệnh cũng xấp xỉ $1{,}98\%$.
Lấy luôn $0{,}0001$ làm tần số allele — đó là tần số kiểu gene, phải khai căn mới ra tần số allele. Sai chỗ này thì $2pq$ tính ra $0{,}0002$ thay vì $0{,}0198$, tức nhỏ hơn gần 100 lần.
Đề nói tự thụ phấn, không phải ngẫu phối, nên tuyệt đối không lắp $p^2+2pq+q^2$ cho thế hệ sau. Phải dùng công thức riêng của tự thụ phấn.
Cây AA tự thụ chỉ cho AA, cây aa chỉ cho aa; riêng cây Aa cho $\dfrac{1}{4}$ AA : $\dfrac{1}{2}$ Aa : $\dfrac{1}{4}$ aa. Vậy sau $n$ thế hệ:
$$h_3=\dfrac{h_0}{2^{3}}=\dfrac{0{,}6}{8}=0{,}075.$$Phần dị hợp biến mất là $0{,}6-0{,}075=0{,}525$, chia đôi cho AA và aa, mỗi bên nhận $0{,}2625$:
So với thế hệ xuất phát: $p_0=0{,}2+\dfrac{0{,}6}{2}=0{,}5$. Bằng nhau — tự thụ phấn làm thành phần kiểu gene đổi rất mạnh nhưng không hề đụng tới tần số allele, vì phần dị hợp mất đi được chia đều cho hai phía.
Nếu quần thể giao phấn ngẫu nhiên thì ngay ở thế hệ sau đã cân bằng với $p=q=0{,}5$:
Hai cấu trúc khác hẳn nhau mà tần số allele giống hệt nhau — đây là cách nhớ chắc nhất rằng “thành phần kiểu gene” và “tần số allele” là hai đại lượng khác nhau.
Kiểm tính đối xứng: thế hệ xuất phát có AA bằng aa nên sau tự thụ, hai đồng hợp phải vẫn bằng nhau — đúng, cùng bằng 0,4625. Kiểm tổng: $0{,}4625\times 2+0{,}075=1$. Kiểm tần số allele không đổi: 0,5 ở cả hai thế hệ.
Thế hệ thứ ba: 0,4625 AA : 0,075 Aa : 0,4625 aa; tần số allele A vẫn bằng 0,5. Nếu ngẫu phối thì ngay thế hệ sau đã là 0,25 AA : 0,50 Aa : 0,25 aa, cũng với $p=0{,}5$.
Kết luận “tự thụ phấn làm tần số allele A giảm dần” vì thấy số cây AA tăng và số cây Aa giảm. Tần số allele không đổi; chỉ thành phần kiểu gene đổi. Bẫy thứ hai: chia $0{,}6$ cho $3$ thay vì cho $2^3$ — công thức là chia cho $2^n$, không phải chia cho $n$.